免疫因素的反复流产研究进展

　　反复自然流产的病因十分复杂，除染色体异常、内分泌失调、生殖系统结构畸形和感染以外，约有60%~70%患者原因不明。近来研究认为，免疫因素也是一类重要原因，在原因不明的患者中，约有30%的患者与自身抗体产生有关，即可能为自身免疫病，称为自身免疫性反复自然流产；另外，约70%的患者可能与对胎儿父系抗原低反应性有关，称为同种免疫性反复自然流产（免疫性不孕）。近年，医学界对反复自然流产免疫学因素的研究工作取得了较大进展。
　　
　　胚胎可看作是具有父方50%遗传物质的同种自然移植物，具有同种异体移植及自体移植的双重特性。胎儿及其附属物不被母体排斥并可在子宫内发育成熟，母体必须形成免疫耐受。正常妊娠期，母体免疫功能发生变化，形成主要由特异性免疫抑制物（封闭抗体、抑制性T细胞）与非特异性因子（雌孕激素、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素、促合成代谢因子、妊娠相关血浆蛋白等）共同组成的免疫维持系统。各种免疫学因素通过有机协调参与维持妊娠。若母体免疫平衡失调，排斥作用增强，则可能引起流产。
　　
　　封闭抗体
　　
　　近期的研究证实，人类成功妊娠的母体内存在封闭抗体，而反复自然流产患者体内则缺乏此抗体。对于不能产生足够封闭抗体的流产患者，应用供者白细胞或配偶白细胞免疫，能成功地诱导出封闭抗体，且再次妊娠成功率达80%左右。许多事实表明，封闭抗体是人类成功妊娠不可缺少的重要前提，且自始至终参与妊娠中母--胎免疫调节机制。夫妇间组织相容性白细胞抗原相似性大，导致母体对胚胎的父系抗原免疫识别功能不全，可能是反复自然流产的原因之一。有研究发现，反复自然流产夫妇共有组织相容性白细胞抗原DR的几率显着高于正常生育夫妇，共有组织相容性白细胞抗原A、组织相容性白细胞抗原B的几率也显着高于正常生育夫妇。
　　
　　细胞因子异常
　　
　　T辅助细胞的功能性分化是近年来免疫学研究的热点之一。T辅助细胞分化后产生T辅助l/T辅助2两类不同细胞的细胞因子，以调节人体的免疫平衡。最近的研究表明，T辅助l/T辅助2型细胞因子的调节机制也开始用于解释母胎界面的细胞调节现象。胎儿作为一种同种的半异体抗原能够在母体内生存、生长和发育而不被排斥，其中发生在母胎界面的特殊免疫现象起着关键性作用。
　　
　　自身抗体
　　
　　人们经过长期的研究发现，血清中某些自身抗体阳性率增高，是反复自然流产妇女常见的免疫学异常，主要与抗卵磷脂抗体、抗甲状腺抗体等有密切关系。抗卵磷脂抗体是针对各种带阴性电荷磷脂抗原的多种抗体的总称，其中，在临床和研究上最重要的两种是狼疮抗凝物和抗心卵磷脂抗体，并把后者作为抗磷脂抗体的代称。有研究表明，在50%~60%的反复自然流产患者中，常可见到抗卵磷脂抗体，而在正常人群中其发生率仅占4%.国外有专家认为，抗卵磷脂抗体不是作用于妊娠早期导致流产，而仅仅是作用于妊娠中期、晚期，使胎儿死亡。因此，抗卵磷脂抗体可能是中晚期流产的因素，如在晚期流产的患者中，应用针性治疗药物激素或抗凝剂治疗效果很显着，妊娠成功率是70%;而发生早期流产的患者则治疗效果不明显，妊娠成功率仅为35%.研究者通过检查抗卵磷脂抗体阳性反复自然流产患者的胎盘发现，其胎盘存在大面积的坏死，推测抗卵磷脂抗体导致反复自然流产发生的明显机制可能是干扰胎盘合体滋养层形成，可通过阻碍前列腺环素的产生等途径，导致胎盘内血小板凝聚、血栓形成及胎盘栓塞，而导致流产。因此，已有学者认为育龄妇女体内抗卵磷脂抗体异常被认为是生殖障碍的危险标志。
　　
　　近年来，还有一些研究结果表明，反复自然流产与抗甲状腺抗体有关。国外有研究者发现，在反复自然流产的妇女中，抗甲状腺抗体的产生率较非器官特异性自身抗体高，抗甲状腺抗体阳性者再次妊娠流产的危险性较阴性者也明显增高。国外还有研究者报道，反复自然流产的妇女抗甲状腺抗体阳性率明显高于正常对照组，但与经历生殖辅助技术的妇女并无差异，因此认为抗甲状腺抗体可能是自身免疫激活的标志，与发生流产及产后甲状腺疾病的危险性增加相关。此外，国外研究者证实，抗甲状腺抗体除与反复自然流产有关外，还与死胎及先兆子痫有关。但是，另有研究者则发现，在反复自然流产的妇女血中，抗甲状腺抗体并不比对照组高，因此认为它不增加流产危险，推测其可能只是一种自身免疫疾病的继发标志，而非流产的真正原因。
　　
　　细胞黏附分子
　　
　　在妊娠过程中，胎盘和蜕膜中的各种细胞之间，细胞与细胞外基质之间，甚至外周血白细胞与妊娠组织之间，具有独特的相互作用。现已证明，这些独特的相互作用有赖于细胞黏附分子的调节，以维持正常妊娠。进一步的研究表明，蜕膜组织局部产生的干扰素--γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子可刺激休止期T细胞活化，诱导内皮细胞、滋养层细胞及上皮细胞表面特定黏附分子的表达，进而促进白细胞的黏附。研究认为，白细胞黏附分子可能参与了反复自然流产、早产、妊高征、胎儿宫内发育迟缓等一系列妊娠病理改变。国外有研究者报道，反复自然流产妇女在早孕期间，其黄体期子宫内膜表达细胞间黏附分子1的水平与正常对照组相比并无差异，但其所释放的可溶性细胞间黏附分子1却明显降低。细胞间黏附分子1是一种
　　
　　细胞因子诱导的分子，能干扰某些免疫应答及降低反复自然流产患者子宫内膜的蛋白质水平，它可能是证明早孕期间免疫环境发生改变的证据之一。
　　
　　临沂协和医院专家说：有关反复自然流产免疫学机制方面的研究仍在进行中，尝试用免疫抑制剂如强的松、前列腺素合成酶的抑制剂，包括阿斯匹林或小剂量肝素治疗抗磷脂抗体阳性的反复自然流产患者，已有成功的报道。